艾拉戈克钠片在治疗子宫内膜异位症中度至重度疼痛患者中的Ⅲ期临床试验

　　【项目分期】

　　III期

　　【适应症】

　　子宫内膜异位症

　　【入选标准】

　　1)理解研究程序和方法，自愿参加本试验，并书面签署知情同意；

　　2)筛选前10年内通过腹腔镜检查或开腹探查，通过病理诊断或手术确诊子宫内膜异位症；或根据《子宫内膜异位症诊治指南（第三版）》[3]，基于子宫内膜异位症的临床表现结合既往影像学检查结果（超声或MRI检查）诊断为子宫内膜异位症，如果患者是基于超声诊断，必须在筛选检查时再次确认，如果患者是基于MRI诊断，则可接受筛选访视前12个月内的诊断结果；

　　3)18~49周岁非绝经期女性（包含临界值），筛选前有1个完整的月经周期，受试者在首次给药前需至少有35天日记卡记录，且至少记录一个完整的月经周期；月经周期21~35天；

　　4)受试者同意在筛选期和治疗期使用仅方案规定允许的补救镇痛药；

　　5)筛选期患者盆腔体征和症状组合评分（CPSSS）≥6分，其中痛经（DYS）评分至少为2分（中度），非经期盆腔疼痛评分（NMPP）至少为2分（中度）；

　　6)首次给药前35天内，患者至少有2天中度或重度DYS；

　　7)首次给药前35天内，患者至少有2天中度或重度NMPP，患者每日NMPP平均评分≥1.0分；或，首次给药前35天内，患者至少有4天中度或重度NMPP，患者每日NMPP平均评分≥0.5分；

　　8)宫颈细胞涂片正常或异常无临床意义（接受筛选前6个月内的正常的宫颈细胞涂片检查；或者患者是处女且决定不进行宫颈细胞涂片检查）；意义不明的非典型鳞状细胞（ASCUS）患者可联合人乳头瘤病毒（HPV）检测。如果ASCUS患者高危型HPV呈阴性，则可纳入研究。

　　9)同意自签署知情同意书至末次服用研究药物后1个月内采取非激素避孕。

　　【排除标准】

　　1)对艾拉戈克钠片药物成份或辅料过敏者；或既往对任何药物有严重、危及生命或显著过敏史者；

　　2)根据研究者的判断，既往对促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂或GnRH拮抗剂治疗无反应者；

　　3)既往或现有骨质疏松或其他代谢性骨病史者；或既往有异常有临床意义的低钙血症、低磷血症或高磷血症者；或筛选时腰椎（L1-L4）、股骨颈或全髋骨密度（BMD）双能X线吸收法测定（DXA）检查结果Z评分（<40周岁的受试者）或T评分（≥40周岁的受试者）<–2.0者；

　　4)筛选时研究者认为有不适合参加研究的不稳定疾病（如，控制不佳的糖尿病、控制不佳的高血压、控制不佳的癫痫发作、不稳定型心绞痛、炎症性肠病、高泌乳素血症、恶性肿瘤（皮肤基底细胞癌除外）或严重感染等）者；

　　5)既往有子宫切除术、双侧卵巢切除术、影响药物吸收的手术史者；或计划在试验期间接受上述手术者；

　　6)筛选前2年内有重度抑郁症或创伤后应激障碍病史或在任何时间有其他重度精神障碍病史（例如精神分裂症、双相情感障碍）；或有过自杀行为或自杀倾向；或经研究者判断，具有自杀倾向；

　　7)筛选前3个月内出现异常的不能诊断的阴道和/或子宫出血者；

　　8)患有其他慢性疼痛综合征，需要慢性镇痛或其他长期治疗，预计会干扰子宫内膜异位症相关疼痛的评估者；

　　9)筛选前6个月内有药物或酒精滥用史；

　　10)年龄≥40周岁患者筛选期或筛选前1年内乳腺超声检查结果异常，即乳腺影像报告数据系统（BI-RADS）分类4级及以上；

　　11)筛选时通过TVU或经直肠超声或经腹超声筛查发现临床显著的妇科状况（如任何非恶性囊肿＞6cm，或恶性囊肿）；

　　12)乙肝患者[乙肝表面抗原（HbsAg）阳性且检测HBV-DNA提示有病毒复制]；丙肝患者[丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性且检测HCV-RNA提示有病毒复制]；梅毒筛查阳性（特异性抗体检测阳性，非特异性抗体检测阴性且结合临床判断确证为非活动期感染者除外），已知人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性病史或HIV筛查阳性；

　　13)既往疾病导致的中/重度肝损伤，或筛选时天门冬氨酸转氨酶（AST）或丙氨酸转氨酶（ALT）或胆红素≥2×ULN（正常值上限）者；

　　14)筛选前6个月内，受试者需要连续使用2周以上的禁用的长效麻醉剂或速释麻醉剂（见8.4.2禁止的合并用药清单）来治疗子宫内膜异位症相关的疼痛；

　　15)筛选前1个月内参与过其他任何干预性临床试验（包括药物和器械等临床试验）；

　　16)筛选前3个月内使用任何全身性皮质类固醇激素超过2周或在研究过程中可能需要此类治疗，允许使用局部、吸入或鼻用皮质类固醇激素；

　　17)筛选前6个月内使用GnRH激动剂或GnRH拮抗剂（包括参加过艾拉戈克钠的临床研究），筛选前3个月内使用醋酸甲羟孕酮、达纳唑、芳香化酶抑制剂；筛选前2个月内使用口服避孕药，或任何激素类治疗子宫内膜异位症的药物；筛选前1个月内使用中草药治疗子宫内膜异位症或缓解症状；

　　18)有含激素类宫内节育器（IUD）或皮下埋植避孕剂者（IUD或皮下埋植避孕剂被移除后至少30天，方可进入筛选期）；

　　19)首次给药前1个月内服用过细胞色素酶（CYP）450 3A中或强诱导剂或有机阴离子转运多肽1B1（OATP1B1）抑制剂（见8.4.2禁止的合并用药清单）；

　　20)妊娠期或哺乳期女性；或试验期间（自签署知情同意书至末次使用研究药物后3个月）有生育计划者；或分娩后＜6个月者；或流产后＜3个月者；或筛选期或随机当天妊娠检查结果阳性者；

　　根据研究者的判断，可能增加研究相关的风险、可能干扰对研究结果的解释、或研究者和/或申办者认为不适合入组的患者。

　　【费用补助】

　　1.免费给药:免费提供试验药

　　2.交通补贴:300元/次，8次，共计2400元

　　【试验分组】

　　试验药

　　1.中文通用名:艾拉戈克钠片英文通用名:NA商品名称:NA（剂型:片剂规格:200mg用法用量:口服，每日两次，每次一片用药时程:多次给药，至获得主要和次要疗效终点）

　　对照药

　　1.中文通用名:艾拉戈克钠空白片英文通用名:NA商品名称:NA（剂型:片剂规格:200mg用法用量:口服，每日两次，每次一片用药时程:多次给药，至获得主要和次要疗效终点）

　　【参与流程】

　　1.准备资料、报名:【药物副作用会有闭经，1-2月就恢复，需要和患者说下】

　　【试验药：对照组=1：1】

　　按照项目要求，准备好门诊或出院小结,影像报告等资料，在手机上提交报名

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　　病历：诊断子宫内膜异位症的门诊/住院病历。诊断依据：1、病理/手术诊断或2、临床表现结合MR/超声诊断（超声需要筛选期复查/磁共振接受12个月内的资料）

　　检查：协助诊断的影像报告、（血生化、血常规有就提供）

　　购药记录：1周之前的购药记录（带患者姓名+联系方式）+购药小票

　　其余入排标准中，病历未记录且口述否认既可，如：其他自免疾病史、肿瘤史、心血管肝肾病史、感染史、8周内其他合并用药史、既往参加临床试验经历等。

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　　筛选期需要有35天观察期，包含1个完整的月经周期，后再次审核合格才能入组。

　　入组后双盲期12周，根据组别用试验药/安慰剂治疗；第一周患者需要住院进行试验，7天，住院费用由申办方承担。

　　后进入揭盲开放期12周，都用试验药治疗；试验全程为24周（约半年）

　　患者4周一次返院随访，直至试验结束。试验全程为24周（约半年）

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　　禁用药物

　　a)激素类药物及雌激素补充剂，如：

　　GnRH激动剂：亮丙瑞林、戈舍瑞林、那法瑞林等；GnRH拮抗剂(治疗期服用试验药物艾拉戈克钠片除外);

　　雌激素、孕激素：醋酸甲羟孕酮、地诺孕素、其他孕激素(口服、阴道、IUD、植入剂);选择性雌激素受体调节剂：雷洛昔芬、他莫昔芬、苯卓昔芬等；雄激素类：达那唑、睾酮制剂等；

　　芳香化酶抑制剂：依西美坦、阿那曲唑等；

　　口服避孕药(包括复方口服避孕药):左炔诺孕酮(紧急避孕除外，即左炔诺孕酮1.5mg)、醋酸乌利司他(紧急避孕除外，即醋酸乌利司他30mg)、复方炔诺酮；螺内酯、米非司酮、溴隐亭、卡麦角林；

　　糖皮质激素(口服或注射);

　　天然雌激素制剂或中药；治疗经前或妇科问题的药物/补充剂(如，大豆补充剂、黑升麻)。

　　b)筛选期和治疗期不充许使用在何治疗或预防子宫丙膜异社在相关疼痛的药物，研究方案规定的允许使用的补救镇痛药物除外。

　　2.审核病史:报名后，医学会根据患者的病情、用药史，判断是否适合参与该新药试验。

　　3.面诊、知情:病史审核通过：患者需携带病史等资料，去医院研究中心进行面诊。研究医生会对患者讲述试验细节，没问题即可签署《知情同意书》。

　　4.免费检验、检查:根据项目要求，对患者进行全面、免费的血生化、传染病等项目检查。

　　5.免费给药、随访:检查后没有问题，患者即可给药，并根据项目要求，免费去医院研究中心进行定期随访。

　　患者可以随时退出临床试验

　　【研究中心】

　　1.南京鼓楼医院

　　2.武汉大学人民医院

　　3.武汉大学中南医院

　　4.温州医科大学附属第二医院

　　5.天津市第五中心医院

　　6.绵阳市中心医院

　　7.柳州市人民医院

　　8.济南市人民医院

　　9.武汉华科生殖专科医院

　　10.天津医科大学第二医院

　　11.安庆市立医院

　　12.黑龙江省医院

　　13.北京大学第一医院

　　14.南京医科大学第二附属医院

　　15.东南大学附属中大医院

　　16.广州市妇女儿童医疗中心

　　17.浙江大学医学院附属妇产科医院

　　18.南昌大学第一附属医院

　　19.连云港市第一人民医院

　　20.佛山市第一人民医院

　　21.中山市人民医院

　　22.柳州市工人医院

　　23.河北医科大学第二医院

　　24.浙江大学医学院附属第一医院

　　25.湖南省妇幼保健院

　　26.皖南医学院第一附属医院

　　27.黄石市中心医院

　　28.山东省立医院

　　29.青岛市妇女儿童医院

　　30.成都市妇女儿童中心医院

　　31.中国医科大学附属盛京医院

　　32.华中科技大学同济医学院附属同济医院

　　33.南京市妇幼保健院

　　34.北京大学人民医院

　　35.安徽省立医院

　　36.宁波市第一医院

　　37.徐州医科大学附属医院

　　38.华中科技大学同济医学院附属协和医院

　　39.乐山市人民医院

　　40.中国福利会国际和平妇幼保健院

　　41.北京大学深圳医院

　　42.无锡市人民医院

　　43.郑州大学第二附属医院

　　44.天津医科大学总医院

　　45.宁波市妇女儿童医院

　　46.北京清华长庚医院

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